Statinlerin “etkisizliği” ve “aksi tesirlerinin” çokluğu ve sıklığının iyice ortaya çıkmasıyla bu ilaçlar şimdi “anti-enflamatuar” etkileri var iddiasıyla pompalanmak isteniyor.
Statinler, TNF (tümör nekroz faktörü), CRP ve başka birçok enflamatuar mediatörü azalttıkları gerekçe gösterilerek romatoit artrit, diyabet ve bazı böbrek hastalıkları için tavsiye ediliyor.
Gelin görün ki anti-enflamatuar etki kâğıt üzerinde kalıyor, klinik önemi bir türlü ortaya konamıyor.
Bu bölümde statinlerin anti-enflamatuar etkilerini tespit ermek için yapılan çalışmalardan bir demet sunuyorum.
Atrial fibrilasyonda etkisiz
Kuvvetli kolesterol düşürücü bir statin olan rosuvastatinin kalp cerrahisi sonrasında atrial fibrilasyon gibi komplikasyonları önlemediği belirlendi (1).
Kısa adı STIC (Statin Therapy in Cardiac Surgery) olan çalışmada, statin tedavisinin açık kalp ameliyatlarından sonra atrial fibrilasyon görülme oranını değiştirip değiştirmediği incelendi.
Daha önceki benzer 14 çalışma küçük hasta gruplarında toplam 1.300 hasta üzerinde gerçekleştirilmişti.
Bir grup hastaya elektif açık kalp cerrahisinden 8 gün önce rosuvastatin veya plasebo başlandı ve ilaçlara ameliyattan sonra 5 gün daha devam edildi ve bunlarda atrial fibrilasyon gelişip gelişmediği Holter EKG ile değerlendirildi.
Günde 20miligram rosuvastatin verilen 960 hastanın yüzde 21’ inde, plasebo verilen 962 hastanın ise yüzde 20’ sinde post-operatif dönemde atrial fibrilasyon geliştiği tespit edildi.
Kalp kasının hasarını gösteren troponin I seviyesi de statin ve plasebo alanlarda aynı bulundu.
Rosuvastatin grubunda hastanede kalma süresi, hastanede ortaya çıkan majör kardiyak veya serobro-vasküler olaylar, sol ventrikül fonksiyonları ve plazma kreatinin seviyeleri bakımından da bir farklılık yoktu.
Rosuvastatin alan grupta kolesterolde yüzde 25 azalma olduğunu yani hastaların haplarını yuttuklarını hatırlatalım.
Atrial fibrilasyon nedir?
Atrial fibrilasyon önemli bir ritim bozukluğudur ve açık kalp cerrahisi uygulanan hastaların yüzde 20-30 kadarında rastlanır.
Atrial fibrilasyon gelişen hastaların hastanede kalma süreleri daha uzun, ölüm ihtimali daha yüksek ve hastane harcamaları da çok daha fazladır.
Atrial fibrilasyonun, göğüs duvarının ve kalbin açılması dolayısıyla gelişen enflamasyonla ilgili olabileceği düşünülmektedir.
Kortizon ve statinlerin bazı küçük gruplarda atrial fibrilasyonu önleyebileceği gösterilmişti ama bu kadar büyük bir hasta grubu üzerinde çalışılmamıştı.
Araştırmayı yapan uzmanlar, kalp cerrahisi geçirenlerde statinlerin kısa vadede atrial fibrilasyonu önleyici etkilerinin olmadığını ama bunların bu hastalar tarafından uzun süreli kullanımlarının faydasından şüphe etmediklerini bildiriyorlar.
KOAH’ ta da hüsran yine hüsran
Kısa adı STATCOPE (Prospective Randomized Placebo-Controlled Trial of Simvastatin in the Prevention of COPD Exacerbations) olan çalışmada 885 KOAH’ lı hastanın bir grubuna simvastatin bir grubuna ise plasebo verildi; statin alan veya statine ihtiyacı olanlar çalışma dışı bırakıldı.
641 gün sonra her iki grup arasında ne mortalite, ne KOAH alevlenmelerinin oranı, ne ilk alevlenmenin gecikmesi, ne hayat kalitesi, ne akciğer fonksiyonları ve ne de ölümcül olmayan ciddi yan etkiler bakımından bir fark bulunmadı.
Araştırmacılar, sonuçlarını “Günde 40 mg simvastatinin alevlenme riski yüksek KOAH’ lı hastalarda alevlenme oranlarını veya ilk alevlenmenin zamanını etkilemediği” ifadesiyle özetliyorlar (2).
Hepsi de geriye dönük olan 9 çalışmanın meta-analizinde akut KOAH alevlenmelerinin sayısı, bunların entübe edilmesi, solunum fonksiyonları, egzersiz kapasitesi ve ölüm oranları statin alanlarda daha iyi bulundu.
Çok yeni 10 çalışmanın meta-analizi de statin alan KOAH’ lılarda ölüm oranının yüzde 19 az olduğunu ortaya koydu ama bunların tümü de çeşitli sebeplerle güvenilemeyen çalışmalardı (3).
ARDS çalışmasının sonucu da kötü
Sepsise bağlı ARDS tablosunda olan 745 hastanın bir kısmına rosuvastatin bir kısmına ise plasebo verildi.
Her iki grup arasında hastane mortalitesi ve ventilatöre ihtiyaç olmayan gün sayısı bakımından bir farklılık bulunmadı ama rosuvastatin alan grupta böbrek ve karaciğer yetersizliğinin olmadığı gün sayısında anlamlı azalma oldu.
Araştırmacılar, çalışmalarını “rosuvastatin tedavisinin sepsise bağlı ARDS olan hastalarda klinik sonuçları değiştirmediği ve karaciğer ve böbrek yetersizliğine katkıda bulunduğu” şeklinde yorumluyorlar (4).
Yoğun bakım pnömonilerinde de fos çıktı
Fransa’ da yapılan çok merkezli araştırmada, “statin” sınıfı ilaçların yoğun bakım birimlerinde (YBB) yatan hastalardaki “vantilatörle alâkalı pnömonilerde” (VAP) ölüm oranlarını yüzde 45 artırdığı belirlendi ve hastaların daha fazla zarar görmemeleri için çalışma sonlandırıldı (5).
VAP, bir vantilatör ile mekanik solunum uygulanan hastalarda ortaya çıkan, hastane enfeksiyonlarının bir türüdür ve mortalite yani ölüm oranı yüzde 20-50 arasında değişir.
26 YBB’ de vantilatörle ilgili pnömonisi olan ve statin kullanmayan 300 hastanın bir kısmına antibiyotik tedavisiyle beraber günde 60 miligram (böbrek yetersizliği olanlara 30 miligram) simvastatin, bir kısmına ise plasebo (boş ilaç) verildi.
Hastaların yüzde 10 kadarı bir ay önce statin kullanıyordu ama hiçbirisi entübasyon uygulandığında bu ilacı almıyordu.
28 gün sonra mortalite statin alanlarda “yüzde 21.2”, plasebo alanlarda ise “yüzde 15.2” olarak bulundu; gruplar arası mutlak fark “yüzde 6” idi.
Bu, simvastatin alanlarda ölüm oranlarının plasebo alanlara göre yüzde 45 daha fazla olduğu manasına geliyor ama bunun istatiksel bakımdan bir değeri olmadığı belirlendi.
Daha önce hiç statin kullanmamış olan hastalar arasında statin verilenlerde 28 gün sonundaki mortalite “yüzde 21.5” ve plasebo alanlarda “yüzde 15.4” olarak hesaplandı; gruplar arası mutlak fark “yüzde 7.7” idi.
Statinlerin mortalite dışında antibiyotik kullanma süreleri, vantilatörsüz kaldıkları günler, ARDS oranları, böbrek dahil organ yetersizlikleri veya yeni enfeksiyon gelişmesi gibi ölçülebilen hiçbir sonucu değiştirmedikleri belirlendi.
Araştırma, bu ara sonuçlar çalışmanın boşuna yapıldığı şeklinde yorumlanarak “zamanından önce” durduruldu.
Daha önce yapılan ve statinlerin enfeksiyonlarda önleyici veya birleşik tedavilerdeki etkinliklerini inceleyen araştırmalarla ilgili en büyük sorun hastaların çoğunun statin alıyor olmaları ve plasebo grubunda yer alacaklarsa çalışma başında statin tedavisinin kesilmesiydi.
Buna göre, bazı araştırmalarda statinin faydalı olduğu sonucunun çıkması statinlerin kesilmesiyle plasebo grubuna verilen zararla alâkalı olabilir.
Bu ilk ve tek çok merkezli randomize araştırma, statinlerin sepsisin ilerlemesini önleyebileceğini ve akut akciğer hasarında organ yetersizliği skorlarını düzeltebileceği sonucuna varılan gözleme dayalı küçük araştırmaları da şüpheli hâle getiriyor (6, 7).
Kısa adı SAILS olan (Statins for Acutely Injured Lungs from Sepsis) ve rosuvastatinin plasebo ile kıyaslandığı faz 3 randomize araştırma da “abesliği” anlaşıldığı için zamanından önce sonlandırıldı (8).
Son umut osteoporozda idi ama…
Osteoporoz da enflamasyonla ilişkilendirilen hastalıklardan biridir, dolayısıyla statinlerin bu hastalıkta da etkili olması beklenir.
Statin tedavisinin kırık riskini gerçekten azaltıp azaltmadığı ve yüksek hs-CRP değerlerinin kırık riskini artırıp artırmadıklarını belirlemek için milletlerarası, randomize, çift kör ve plasebo kontrollü bir araştırma olan JUPITER çalışmasının verilerinden faydalanıldı (9).
Bu çalışma hs-CRP değerleri 2mg’ dan yüksek olan 17 bin 820 erkek ve kadın üzerinde gerçekleştirildi.
Bir grubuna rosuvastatin bir grubuna plasebo verilen katılımcılar 2003’ den 2006’ ya kadar ortalama 1.9 sene süreyle takip edildi.
Takip süresi içinde rosuvastatin alanların 221’ inde plasebo alanların 210’ unda kırık geliştiği, hs-CRP değerinin kırık riski ile ilişkili olmadığı belirlendi.
Araştırmacılar bu sonuçları, “rosuvastatin tedavisinin yüksek hs-CRP seviyelerine sahip erkek ve kadınlarda kırık riskini azaltmadığı” şeklinde özetliyorlar.
Gözleme dayalı çalışmalarda kolesterolü düşüren ilaçların osteoporoza bağlı kırık riskini azalttığı gösterilmiştir ama bu bulguyu doğrulayan randomize bir araştırma bulunmuyordu.
Bu randomize çalışma ile statinlerin anti-enflamatuar etkilerinin olmadığı bir kere daha ispatlanmış oluyor.
Statinler ancak kanser tedavisine denenebilir
Statin sınıfı ilaçlar sadece kolesterol sentezini engellemiyor; bunların tıpkı kortizon gibi “anti-enflamatuar” ve “immün-modülatör” etkileri de var.
Bu etkiler aynı zamanda bu ilaçların çok ciddi aksi tesirleri olduğunu da gösterir; yani “kaş yapayım derken göz çıkarılabilir”.
“Bu ilaçları kalp-damar hastalıklarında kolesterol sentezini baskıladıkları için değil de bu özellikleri sebebiyle kullanıyoruz deseler” bunu bir derece mâkûl bulurum.
Çünkü kalp krizi, felç gibi hastalıkların temelinde “ateroskleroz” yani damar sertliği vardır.
Ateroskleroz “düşük yoğunluklu bir enflamasyondur” ve bu enflamasyonu bir ilaçla baskılamak da ilk bakışta gayet mantıklıdır.
Gelin görün ki, bu ilaçların hücre enerji sisteminde yarattıkları değişiklikler dikkate alındığında (buna vücudun fabrika ayarlarının bozulması da denebilir) bu ilaçları kanser dışında kullanmak pek de akıl kârı gözükmüyor.
Gelelim neticeye
Statinlerin kalp-damar hastalıkları riskini “minnacık” düşürmesinin kolesterolün azalmasıyla ilgili olmadığının “kabak gibi ortaya çıkması” üzerine bu “nano” değerindeki etkiyi ilacın “anti-enflamatuar etkilerine atfetmek” modası başladı.
Evet, statinlerin anti-enflamatuar etkileri olabilir ama bu hastaların hiçbir işine yaramadıktan sonra “anti-enflamatuar etkiden” kime ne?
Bu geniş kapsamlı araştırmalar bundan önceki pek çok çalışma gibi statinlerin “anti-enflamatuar etkilerinden dolayı işe yaradıkları iddiasını çürütüyor”.
Statinlerin kesilerek plasebo grubuna dâhil edilen hastalarda hiçbir olumsuzluk gelişmediği de dikkate alındığında statinlerin yerinin “neresi olduğu” daha iyi anlaşılıyor.
Statin yutmak mı, hapı yutmak mı, işte bütün mesele!
Kaynaklar
2. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1403086
3.http://www.medscape.com/viewarticle/829715?src=rss
4. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1401520?query=featured_home
5. http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleID=1752244
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23232151
7. http://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/rccm.201003-0423OC
8. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00979121
9. http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1936580
