Tüm dünyada en çok ölüme yol açan kalp krizi ve felç gibi kalp-damar hastalıklarının sebebi halk arasında “damar sertliği” olarak bilinen “ateroskleroz” dur.
Ateroskleroz, damar cidarında kolesterol veya diğer yağların basitçe birikmesiyle oluşan bir depo hastalığı değil “kronik düşük yoğunluklu mikropsuz bir iltihaptır”.
Astım, romatoit artrit gibi hastalıkların da altında yatan esas sebep olan bu tür mikropsuz iltihaplara genel olarak “enflamasyon” adı verilir.
Serbest oksijen radikalleri başrolde
Son senelerde yapılan araştırmalar, aterosklerozun başlamasından ilerlemesine ve nihayet damarın bir pıhtı ile tıkanmasına kadar olan olayların tümünde enflamasyonun rolünün olduğunu göstermektedir.
Bu enflamasyonu hipertansiyon, diyabet, obezite, hareketsizlik, sigara, beslenme hataları (trans yağlar, şeker), stresin ortaya çıkardığı “serbest oksijen radikalleri” başlatır.
Serbest oksijen radikallerinin artması durumu ise “oksidatif stres” olarak isimlendirilir.
Damar hücrelerinde serbest radikallerin kaynakları “NAD(P)H oksidaz, miyeloperoksidaz (MPO), ksantin oksidaz (XO), lipoksigenaz (LO) ve nitrik oksit sentaz (NOS)” dur.
Bu oksidanların endotelde hasara yol açabilmeleri için “süperoksit dismutaz (SOD), glutatyon peroksidaz (GPx), glutatyon redüktaz ve transferazlar” gibi “antioksidanların” ve prostasiklin (PGI2) ve nitrik oksit (NO) gibi endoteli koruyucu sistemlerin yetersiz kalmaları gerekir.
Endotel disfonksiyonu da çok önemli
Oksidanların antioksidanlara üstünlük sağlamasıyla endotelde hasar oluşmaya başlar ve endotelin bütünlüğü bozulur (endotel disfonksiyonu).
Bu olaylar sonucu, endotel hücreleri yüzeyinde “adezyon molekülleri” (VCAM-1, ICAM-1) oluşur ve kandaki monosit ve lenfosit gibi iltihap hücreleri ve trombositlerin damara tutunmaları mümkün olur, sağlam endotele hücrelerin tutunması imkânsızdır.
Monositlerin aterosklerotik lezyonda birikiminde nötrofillerin rolü vardır.
Serbest oksijen radikalleri, düşük dansiteli lipoprotein partiküllerini de okside ederler ve “okside-LDL” meydana gelir.
LDL’ nin birçok türü vardır ve ateroskleroz gelişiminde esas önemli olan küçük yoğun ve ultra küçük lipoproteinlerdir.
Bu ultra küçük LDL’ ler normal LDL’ ye şeker gruplarının eklenmesiyle (bu olaya glikozillenme deniyor) ortaya çıkar.
Bu şeker gruplarının LDL yüzeyinde yeni bölgeler yarattıkları ve bunların da damar cidarına tutunmayı kolaylaştırdığı düşünülür.
Bu arada endotele tutunan monosit ve lenfositler buradan damarın iç kısımlarına (intima) geçerler ve sayıları sitokin ve kemoatraktanların etkisiyle artmaya başlar.
Yağlı çizgilenmeler
Monositler endotel altındaki damar cidarında MCP-1 ve M-CSF gibi sitokinlerin tesiriyle de makrofajlara, makrofajlar da okside lipoproteinleri fagosite edip hazmederek yavaş yavaş içlerinde çok fazla lipit bulunan büyük köpüklü hücrelere dönüşürler.
Damar cidarındaki bu olaylar mikroskopta yağlı çizgilenmeler (fatty streak) şeklinde görünür.
Köpüklü hücreler daha sonra apoptozise uğrarlar (programlanmış hücre ölümü) yani parçalanırlar; hücre dışına çıkan okside yağlar enflamasyonun daha da yayılmasına yol açar.
Gama-interferon ve TNF-beta gibi sitokinler hem makrofajları hem de endotel ve düz kas hücrelerini uyarırlar.
Damarın dış tabakalarında düz kas hücrelerinde çoğalma başlar ve bunlar hasara uğramış endotel hücrelerinden salgılanan sitokinlerin etkisiyle intimaya doğru hareketlenirler.
Bu enflamatuar olaylar sürerken aktive lökosit ve damar hücreleri “fibrojenik mediatörler” de salgılarlar ve yağlı çizgilenmenin üzerini örten bağ dokusu kapsülü (fibröz kapsül) oluşmaya başlar.
Hümoral immünitenin yeri
Aterosklerozda T-hücrelerinin rolü yoğun şekilde incelenmiş olmakla beraber B-hücrelerinin etkileri konusunda bilgilerimiz oldukça sınırlıdır.
Farklı B-hücre alt tipleri içinde B1 hücrelerinin lezyonun oluşumunu engellediği, buna karşılık B2-hücrelerinin ise aterosklerozu teşvik ettiği belirlenmiştir.
B1-hücrelerinden kaynaklanan tabii IgM antikorlarının koruyucu tesirleri olduğu da gösterilmiştir ama diğer immünoglobülinlerin, özellikle de IgG’ nin rolü belli değildir.
Aterom plağı oluşuyor
Böylece damar duvarında enflamatuar hücrelerin, lipoproteinler, kolesterol, kolesterol ester ve kristalleri, fibrin, proteoglikanlar, kolajen, elastin ve hücre kalıntılarından oluşan “aterom plâğı” meydana gelir.
Aterom plâkları, endotel hücrelerinin dengesiz kan akımına maruz kaldıkları, damar koruyucu endojen mekanizmaların bozulmuş olduğu damarların dallanma noktalarında yer alır.
Zaman içinde aterom plâğına komşu düz kas hücrelerde kalsiyum birikimi (kalsifikasyon) başlar ve bunların ölmesiyle de kas duvarı ve aterom plağı dış kısmı arasında hücre dışında kalsiyum birikimleri oluşur.
Bu kalsifikasyon zamanla damarın esnekliğini kaybetmesine ve damarın sertleşmesine yol açar, yırtılma ihtimalini artırır.
Anjiyo ya da damar içi ultrasonla arter lümeninde bir daralma olmasa bile damarlarda kalsifikasyon olması kalp krizi ve felç ihtimalinin yüksek olduğunun göstergesi olarak kabul edilir.
Koroner damarlardaki kalsiyum birikiminin “tomografi” ile gösterilmesi mümkündür ve buradaki değerlerden kalp krizi riski tahmin edilebilir.
Aterom plâğının âkıbeti
Aterom plakları onlarca sene içinde yavaş yavaş ilerler ama yırtılana kadar da bir belirti vermezler.
Plağın yırtılması pıhtılaşma mekanizmasını harekete geçirir ve oluşan pıhtı kan akımını tamamen durdurur, distaldeki dokular kanlanamaz.
Bunun sonucu kalp krizi (enfarktüs) ve felçtir.
Kalp krizi ölüme yol açmazsa, damarı tıkayan pıhtının fibröz organizasyonu gerçekleşir.
Bu sayede yırtığın üzeri kapatılır ve lümen bir miktar daralır; tekrarlayan plak yırtılmaları zamanla arter lümeninde lokalize darlığa (stenozis) yol açarlar.
Bu daralma bölgelerinde akım hızları artmış olmasına rağmen stabil bölgelerdir.
Kan akımını durduran ana olayların çoğu yırtılmadan önce çok az bir darlığa sebep olan büyük plâklarda olur.
Yırtılmaları tam damar tıkanmasıyla sonuçlanan plâklardaki stenoz ortalama yüzde 20 kadardır ve en ağır klinik tablolar ileri derecede darlık yapan plâklarda gerçekleşmez.
Kalp krizlerinin sadece yüzde 15 kadarı damar tıkanmadan önce yüzde 75 veya daha fazla stenoz oluşturan plâklardaki arter tıkanmalarında görülür.
Arter duvarında plağı kan dolaşımından ayıran fibröz kapsül yırtıldığında kolajen ve doku faktörleri trombositleri ve pıhtılaşma sistemini aktive eder ve aterom üzerinde kan akımını akut olarak engelleyen bir pıhtı (trombüs) meydana gelir.
Kalp krizi ve felç bakımından plâğın büyüklüğü ve damarı daraltma derecesi değil plâğın yırtılmaya eğilimi (hassas plâk) daha önemlidir.
Kolesterol damarı tıkamaz
Bu bilgilerden de anlaşılabileceği üzere, aterosklerozun ortaya çıkması ve ilerlemesinde oksijen radikalleri, endotel disfonksiyonu, monosit, lenfosit, trombosit, fibroblast, düz kas, makrofaj gibi birçok hücre, bunlardan salgılanan sitokinler ve lipit’ lerin rolü vardır.
Kolesterol enflamasyonda rolü olan pek çok faktörden sadece biridir ve ateroskleroz bakımından asıl mühim olan kanda total veya LDL-kolesterol değeri değil, küçük ve yoğun LDL-kolesterol ve bunun oksitlenmiş şeklidir.
İşte bunun içindir ki standart olarak ölçülen total kolesterol veya LDL-kolesterol değerleri kalp krizi riskini belirlemez.
Kalp krizi ve felç geçirenlerin yarısının bu değerleri normal ve hatta normalden düşük de olabilir.
Bunun tam aksine yüksek total ve LDL-kolesterolü olan herkeste ateroskleroz, kalp krizi ve felç gelişmez.
Kalp krizi ve felçlerde damarı tıkayan da “kolesterol değil pıhtıdır”.
Peki, ateroskleroz nasıl önlenebilir?
Bu bilgilere göre aterosklerozu ve komplikasyonlarını önlemek için şunlar yapılmaya çalışılabilir:
BİR: Oksijen radikallerinin oluşumu engellenmelidir: Trans yağsız ve işlenmiş un ve şekersiz beslenme, hareket, sigara içmeme, varsa hipertansiyon ve diyabet tedavisi.
Statinlerin böyle bir etkisi yoktur.
İKİ: Damar endotel disfonksiyonunun önleyebilecek veya damar koruyucu fonksiyonu olan ilaçlar.
Statinlerin böyle bir etkisi yoktur.
ÜÇ: Ultra küçük LDL-kolesterol partikülleri’ nin oluşumunu veya bunların oksitlenmesini önleyebilecek, bunların bir an evvel kandan uzaklaştırılmasının sağlayabilecek ilaçlar
Statinlerin böyle bir etkisi yoktur.
DÖRT: Enflamasyonu baskılayabilecek ilaçlar
Statinlerin böyle bir etkisi vardır ama bu oldukça zayıf bir etkidir.
Gelelim neticeye
Aterosklerozun patogenezi, statinlerin etki mekanizması, mutlak faydaları, yan tesirleri dikkate alındığında bunu önlemek veya tedavi etmek için kolesterol yapımını inhibe eden ilaç (statin) vermenin anlamsızlığı açık ve net olarak ortaya çıkar.
Kaynaklar
http://circ.ahajournals.org/content/105/9/1135.full
http://circres.ahajournals.org/content/114/11/1743.abstract?sid=999ed2d0-931e-4267-82d5-8428618561ac
http://www.clinchem.org/content/54/1/24.full
http://circres.ahajournals.org/content/113/12/e111.full
http://circres.ahajournals.org/content/111/2/245.abstract?sid=87df1fc6-7641-42f2-8bd9-b0aa4d2b7b2c
http://www.biomedcentral.com/1741-7015/11/117
http://circres.ahajournals.org/content/91/4/281.abstract?sid=cf0135d6-93c0-43f1-a6b4-89de6ac9a5ba
