Dünya ilaç devleri arasında yeni kolesterol ilaçlarıyla ilgili müthiş bir yarış var.
Amerikan Kardiyoloji Derneği’ nin son toplantısında kötü kolesterolü (LDL) yüzde 50 oranında azaltan yeni bir sınıf ilaçlarla ilgili 4 adet faz 2 araştırma sonuçları sunuldu (1, 2, 3, 4).
Statinler kolesterol yapımını azaltarak etkili olurken, PCSK9-inhibitörleri adıyla bilinen bu yeni ilaçlar, kötü kolesterolün karaciğer tarafından kandan temizlenmesini artırmak suretiyle tesir ediyorlar.
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9), karaciğerde sentez edilen bir proteaz, yani proteinleri parçalayan bir enzim.
Bu madde kana geçtikten sonra karaciğerdeki LDL-reseptörlerine bağlanıyor ve onların harabiyetine yol açıyor.
Bunun sonucunda karaciğer kandaki LDL-kolesterolü alamaz oluyor ve bu da kanda LDL-kolesterolün yükselmesine yol açıyor; zira LDL-kolesterolün kandan temizlenebilmesi için önce karaciğer hücreleri yüzeyindeki reseptörlere bağlanması gerekiyor.
İşte PCSK9-inhibitörleri adıyla bilinen ilaçlar PCSK9’ u etkisiz hale getirerek karaciğerdeki LDL-reseptörlerinin LDL-kolesterolü almasını ve böylece kandaki kolesterolün düşmesini sağlıyor.
Bu ilaçların keşfinde ilk adım, 10 sene önce Texas Üniversitesi uzmanlarının genetik mutasyonlar dolayısıyla PCSK9 üretimleri düşük olan kişilerde kötü kolesterol (LDL) seviyelerinin ve koroner kalp hastalığı risklerinin çok düşük olduğunu keşfetmeleri oldu.
PCSK9-inhibitörleri ile deneyler yapan firmalar arasında Amgen ve Pfizer’ den başka Sanofi/Regeneron da var.
Sanofi, 18 bin hasta üzerinde bu ilaçların kalp krizi, felç ve diğer komplikasyonları önleyip önlemediklerini belirlemek için faz 3 araştırmasına başladığını bildirdi.
Amgen ve Pfizer’ inde gelecek sene faz 3 çalışmasına başlamaları bekleniyor.
Piyasaya ilk çıkacak ilacın satış şansı elbette daha yüksek fakat ilacın etki derecesi ve uygulama kolaylığı da çok önemli.
Yeni ilaçla alâkalı meseleler
Gerçi, bu ilaçların kolesterolü azaltıyor olmasının FDA’ nın onay vermesi için yeterli olduğunu iddia eden ‘ilaç meftunları’ vara ama denenen bu monoklonal antikorların ilaç olarak piyasaya çıkabilmesi için de daha birkaç senenin geçmesi gerekiyor.
Birkaç mühim husus daha var.
BİR: Bu ilaçların kolesterolü düşürmeleri yanında kalp krizi ve felç risklerini azalttıklarının da ispatlanması zorunlu!
İKİ: Aksi tesirlerin daha geniş hasta gruplarında kabul edilebilir sıklık ve ciddiyette olduğunun gösterilmesi lâzım.
Çok az sayıda hastada denen bu ilaçlarla ilgili en mühim yan etkiler şimdilik ‘kreatinin kinaz yükselmesi’ ve ‘miyalji’ yani kas ağrıları.
4 farklı çalışmada toplamı ancak birkaç yüz olan denekte, daha seyrek görülen başka yan etkiler de var ama bunlar henüz tedaviyle ilişkilendirilmiyor(!).
İlaç etkileşimleri hakkında da fazla değil hiçbir şey bilinmiyor.
Bu ilaçları birkaç bin kişi, yüz bin kişi, hele de birkaç milyon kişi kullandığında neler olabileceğini Allah bilir.
Neticede, bu ilaçların etkili ve güvenli oldukları gösterilse bile bu özelliklerinin uzun vadede devam edip etmediği de çok önemli; çünkü deneylerin süresi sadece 12 hafta.
Piyasaya çıkıp çok geniş hasta grupları tarafından kullanıldıklarında faz 3 çalışmalardaki kadar etkili ve zararsız olmadıkları anlaşılan ve çöpe giden pek çok ilaç var.
ÜÇ: PCSK9-inhibitörleri monoklonal antikor, yani laboratuarda üretilen bir protein ve bunların etkilerini gösterebilmeleri için 2 ila 4 haftalık aralıklarla zerk edilmeleri icap ediyor.
Bu uygulama zorluğu da ilacın geniş hasta grupları tarafından kullanılmasının önünde çok büyük bir engel; bunu nasıl hâllederler bilmem.
DÖRT: PCSK9-inhibitörleri ile ilgili bir başka mesele de bunların hap değil antikorlar olmaları dolayısıyla üretimlerinin zor olması ve fiyatlarının yüksekliği.
Bu ilaçlar kime yarayabilir?
PCSK9-inhibitörlerinin aksi tesirleri sebebiyle statinleri tolore edemeyen, bu ilaçlara rağmen kolesterolleri istenildiği kadar düşmeyen ve ailesel hiperkolesterolemi hastalığı olanlar için uygun olacağı ve bunların da tüm hastalar içindeki oranlarının yüzde 10 kadar olduğu söylenebilir.
Yukarıda bahsettiğim mahsurlar da dikkate alındığında bu ilaçları alabilecek hasta sayısının çok az olacağı ortada ama bunların bir kısmının üstesinden gelmek de zor değil.
Onların şimdiden bu yüzde 10’ luk oranı artırma çalışmalarına başlamış olduklarına da adım gibi eminim ve onlara benim de naçizane birkaç tavsiyem var.
BİR: Bugünkü kılavuzlar LDL’ nin kalp krizi riski düşük olanlarda 130’ un; orta derecede riski olanlarda 100’ ün ve yüksek riskli olanların, özellikle de kalp krizi geçirmiş olanların 70’ in altında olması gerektiğini bildiriyor.
‘Kolesterol seviyelerinin daha da aşağı çekilmesi’ bu ilaçların tüketiminin artmasında çok etkili olur.
İKİ: Patent süreleri dolan ve endüstriye getirileri iyice azalan ‘statinleri kötüleme kampanyaları’ da çok işe yarayacaktır.
Zaten ufaktan ufaktan statinlerin aslında sanıldığı kadar faydalı ve güvenli olmadıkları dile getirilmeye başlandı bile.
Bunun için de FDA’ dan ve onun tüm dünyaya yayılmış uzantılarından faydalanmak en doğrusu.
‘İyi ama senelerden beri bu ilaçlar göklere çıkarılıyor, olmazsa olmaz oldukları söyleniyordu. Şimdi bundan nasıl dönülecek?’ demenin mânâsı yok.
Bu işi ‘yüzü kızarmadan’ yapacak pek çok ‘endüstri meftunu bilim adamı’ çıkacaktır hiç merakınız olmasın.
Gelelim neticeye
PCKS9-inhibitörleriyle ilgili daha önce birkaç yazı kaleme almıştım (5).
Cevaplarını alamadığım sorularımı tekrarlıyorum:
BİR: Bizi senelerce kalp-damar hastalıklarının sebebi karaciğerde fazla kolesterol yapımıdır ve çaresi de kolesterol sentezini statinlerle azaltmaktır diyen statin-lobisi bu işe ne diyor?
İKİ: Statin lobisinin, PCSK9-enziminden, bunun fazla üretiminden, bu enzimi bloke eden ilaç çalışmalarından haberi var mıydı yok muydu?
ÜÇ: Anti-PCSK9 ilaçlarla ilgili çalışmaların statinlerin patent sürelerinin dolmasından hemen sonra arka arkaya yayınlanmaya başlaması tesadüf müdür?
DÖRT: FDA’ nın statinlerin etiketlerine şeker hastalığı, bunama ve kas hasarı yapabilir uyarıları konmasını daha bir iki hafta evvel istemiş olmasının arkasında başka sebepler yatabilir mi?
BEŞ: FDA, hâlen piyasada satılan biri statin sınıfından diğeri bağırsaklardan kolesterol emilmesini azaltan iki ilacın kombine formuna neden onay vermemiş olabilir?
ALTI: 50 hasta üzerinde yapılan deneyleri yeterli buluyor olmalı ki, FDA’ ya daha geniş kapsamlı çalışmaların sonuçlarını beklemeden bu ilaçlara onay vermesi için gaz veren Nissen’ in endüstriyle ne gibi ilişkileri var?
YEDİ: Kolesterol yüksekliğinin sebebi yapım fazlalığı değil de LDL-reseptörlerinin PCKS9 enzimi tarafından parçalanması ise insanlara kolesterol sentezini azaltan ilaçları yani statinleri vermek çok büyük bir tıbbi hata değil midir?
KAYNAKLAR
1. Sullivan D, Olsson A G, Scott R, et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients. The GAUSS randomized trial. JAMA 2012; DOI:10.1001/jama.2012.25790.
2. Raal F, Scott R, Somaratne R, et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: The Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 2012; DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.144055.
3. Giugliano RP, Desai NR, Kohli P, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in combination with a statin in patients with hypercholesterolaemia (LAPLACE-TIMI 57): A randomised, placebo-controlled, dose-ranging, phase 2 study. Lancet 2012. DOI:10.1016/S0140-6736(12)61770-X.
4. Koren MJ, Scott R, Kim JB, et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients with hypercholesterolaemia (MENDEL): A randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. Lancet 2012; DOI:10.1016/S0140-6736(12)61771-1.
