Kanda LDL-kolesterol seviyelerini azaltan yeni bir ilaçla yapılan ilk araştırmaların sonuçları tıp dünyasında büyük heyecan yarattı ve bazı kardiyologlar tarafından “çığır açan buluş” ve “kardiyolojide dönüm noktası” olarak değerlendirildi.
Yeni ilaç karaciğerde kolesterol sentezini önleyen statin sınıfı ilaçlardan çok farklı bir etki mekanizmasına sahip.
Kod adı REGN727 olan ilaç, kısaca PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9) adıyla bilinen bir maddeyi etkisiz hâle getiren bir monoklonal antikor yani laboratuarda üretilen bir protein.
Karaciğerde sentez edilen bir proteaz -proteinleri parçalayan enzim- olan PCSK9, kana geçtikten sonra karaciğerdeki LDL-reseptörlerine bağlanıyor ve onların harabiyetine yol açıyor. Bunun sonucunda karaciğer kandaki LDL-kolesterolü alamaz oluyor ve bu da kanda LDL-kolesterolün yükselmesine yol açıyor. Zira LDL-kolesterolün kandan temizlenebilmesi için önce karaciğer hücreleri yüzeyindeki reseptörlere bağlanması gerekiyor.
REGN727 isimli yeni ilaç PCSK9’ u etkisiz hale getirerek karaciğerdeki LDL-reseptörlerinin LDL-kolesterolü almasını ve böylece kandaki kolesterolün düşmesini sağlıyor.
Daha önceki çalışmalarda Pcsk9 genindeki mutasyonların kolesterol yüksekliğine yol açtığı ve hayvan deneylerinde Pcsk9 geninin aşırı etkinliğinin karaciğerdeki LDL-reseptörlerinin sayısını azalttığı gösterilmişti.
Sonuçları “çok heyecan verici” olarak niteleyen araştırmaların uzmanlarında Evan Stein’ ın şu sözleri çok önemli: Statinlerin toksik etkileri var ama bu ilaçla hiçbir aksi tesir görmedik.”
Yeni araştırmanın sonuçları
Üç farklı faz I çalışmasında çoğu erkeklerden oluşan sağlıklı deneklerde, ailesel veya ailesel olmayan kolesterol yüksekliği bulunan kişilerde LDL-kolesterol seviyesinde plasebo verilenlere göre yüzde 60-65 oranında azalma olduğu belirlendi.
İlaç damardan veya deri altına zerk şeklinde uygulandığında da statinlerle beraber verildiğinde de etkili bulundu. İlacın dozu arttıkça etkisini de arttığı, LDL-kolesteroldeki azalmanın iki hafta sonunda en yüksek seviyeye çıktığı ve üç aya kadar devam ettiği görüldü.
Araştırmalarda, LDL-kolesterol dışında total kolesterol, HDL-kolesterol, apolipoprotein B ve lipoprotein a’ nın da azaldığı tespit edildi.
Her üç araştırmada da bazı deneklerde görülen baş ağrısı dışında ilacın kesilmesini gerektirecek bir aksi tesir ortaya çıkmadı. Statinle beraber verilen bazı hastalarda kreatin kinazın normalin üç katı arttığı görüldü.
REGN727, Regeneron Pharmaceuticals and Sanofi isimli firma tarafından üretiliyor ama diğer firmaların da PCKS9’ u baskılayacak moleküller üzerinde çalışmaları var.
Özetle, çok az kimse üzerinde yapılan bu ilk deneyler yeni ilacın emniyetli ve etkili olduğunu ortaya koyuyor ama bu maddenin ilaç ruhsatı alabilmesi için daha bir fırın ekmek yemesi lâzım.
Bu araştırma bize neler öğretti?
BİR: Bu faz I araştırmaları kanda LDL-kolesterol yüksekliğinin esas sebebinin karaciğerde fazla kolesterol yapımı değil, “karaciğerde fazla PCSK9 yapımı” olduğunu ve bunun sonucu olarak da “kandaki LDL-kolesterolün karaciğer tarafından temizlenemediğini” ispat ediyor.
İKİ: Bu daha henüz çok az kimse üzerinde yapılmış olan faz I çalışmalarının sonuçları. Faz I safhasından sonra çeşitli sebeplerle çöpe giden binlerce kimyasal madde var. İlacın emniyetinin ve etkinliğinin daha pek çok araştırma ile ispat edilmesi şart. 25 seneden beri yüz milyonlarca kere reçete edilen statinlerin şeker hastalığına yol açtığının daha bir iki sene evvel farkına varıldığını ve FDA’ nın bu ilaçların etiketlerine “şeker hastalığı yapabilir” uyarısı konması gerektiğine henüz birkaç hafta önce karar verdiğini unutmayalım.
Statin lobisi ne diyor?
Ünlü kardiyologumuz Murat Tuzcu bu yeni kolesterol düşürücü ilaç hakkında bir tele-konferansta şunları söylemiş:
“Bu sonuçlar gerçekten heyecan verici çünkü 10 seneden beri lipit tedavisinde hiçbir ilerleme olmuyordu.
HDL-kolesterolle ve LDL-kolesterolü düşürecek başka ilaçlarla çalıştık ve hâlâ da çalışıyoruz ama maalesef büyük bir sıçrama yapamadık.”
Tuzcu’ nun bu sözlerini statin tedavisinin işe yaramadığını ortaya koyan bir “itiraf” olarak yorumluyorum.
Gelelim neticeye
BİR: Bu araştırmalardan çıkan sonuçlar, statin sınıfı ilaçların insanlara boşu boşuna “yutturulduğunu” ortaya koyuyor.
İKİ: Amerikan medyasında bu yeni ilaca methiyeler düzenler -kusura bakmasınlar- statinlere ayıp ediyorlar. Bu, 30 yıllık karısını bırakıp hafifçe göz kırpan bir kadının peşine düşenlerin durumundan farklı bir şey değil.
Elimizde statinler gibi kalp krizlerini “kesin olarak önleyen (!)” ilaçlar varken bu ne idüğü belirsiz yeni ilaca bu sevgi gösterileri acaba nedendir?
ÜÇ: Bıkmadan usanmadan “Kolesterol yüksekliğinin fazla yapımdan değil kolesterolün kanda birikmesinden kaynaklandığını” iddia eden değerli dostum biyolog Mevlüt Durmuş’ a da selâm ve sevgilerimi sunuyorum.
KAYNAKLAR
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1105803?query=featured_home
http://www.medpagetoday.com/Cardiology/Atherosclerosis/31757
