Sultan II. Bayezid, ordusuyla birlikte Cem Sultan’ın üzerine yürüdü. Yenişehir Ovası’nda 20 Haziran 1481 tarihinde yapılan savaşı kaybeden Cem Sultan, Konya’ya geldi. Ancak Gedik Ahmet Paşa komutasındaki kuvvetlerin takibi sürünce, Cem Sultan yanına ailesini de alarak Osmanlı topraklarını terk ederek Ramazanoğulları toprakları olan Adana’dan, Memlûk Sultanlığı toprakları olan Halep’e geçip Kahire’ye gitti. Memlüklü Sultanı Kayıtbay onu törenle karşıladı. Fakat Kayıtbay Cem Sultan’in aradığı askeri desteği vermedi. Cem Sultan oradan da Hac mevsiminde Hicaz’a gitti. Cem Sultan, hacca giden ilk Osmanoğlu’dur.
Hac’dan sonra tekrar Kahire’ye geldi, Karamanoğlu Kasım Bey’in telkin ve tahriklerle yeniden talihini denemek istedi. 27 Mayıs 1482’de Konya’yı kuşattı. II. Bayezid’in yaklaşması üzerine kuşatmayı kaldırarak Ankara’ya gitti. Oradan da tekrar Mısır’a gidecekti, ancak yollar tutulmuştu. II. Bayezid bu defa Cem Sultan’a bütün masraflarının karşılanması şartıyla Kudüs’te ikamet etmesini teklif etti; ancak bu teklifi reddetti. Başta Karamanoğlu Kasım Bey olmak üzere etrafındaki bazı kimseler saltanat mücadelesine Rumeli’de devam etmesi tavsiyesinde bulundular. Ağabeyi Sultan II. Bayezid’den bir mektup aldı. Bu mektupta, padişahlıktan vazgeçtiği takdirde kendisine bir milyon akçe ödeneceği belirtiliyordu.
Rumeli’ye geçmek için de Rodos şövalyelerinin gemilerini kullanacaktı. Bu sırada Rodos şövalyelerinden Pierre d’Aubusson onu Rodos’a davet etti. Rodos’a gelindiğinde (30 Temmuz 1482) Saint Jean şövalyelerinin reisi d’Aubusson ile varılan anlaşmaya göre şövalyeler Cem Sultan’a yardım edecekler, karşılığında Rodos’tan alınan adalar geri verilecek, daimi bir sulh olacak ve masraflarına karşılık 150 bin altın alacaklardı.
d’Aubusson bu anlaşmayı yaparken Avrupa kralları ve Papa’ya da mektuplar göndererek Cem’in Rodos’ta olduğunu, durumdan istifade ile bir haçlı ordusu meydana getirilmesini ve Türklerin Avrupa’dan çıkarılmasını teklif etmekteydi. Bu kıymetli rehinenin muhafaza edilmesi için de Fransa’nın uygun olduğunu müzakere etmekteydiler. Sultan Bayezid ise şövalyelere her yıl 45 bin düka altın vermek üzere bir anlaşma yaptı. Şehzade, Rodos’tan Sicilya’ya oradan Nice Limanı’na getirildi.
Yapılan bir anlaşma ile Cem Sultan’ın Papa VIII. Innocentius’a teslim edilmesine karar verilince şehzade yeniden yollara düştü. Cem Sultan’ın Fransa macerası 6,5 yıl sürmüş oldu. 14 Mart 1489 günü Roma’ya gelerek Papa ile görüştü. Cem Sultan’ı kullanmak isteyenlerden birisi de Papa VIII. Innocentius idi. Papa, Cem Sultan’ı bahane ederek Osmanlılara karşı bir Haçlı seferi düzenlenmesini istiyordu. Ancak bunda başarılı olamayınca Cem Sultan’a Hristiyan olma teklifinde bulundu ancak Cem Sultan bunu kesinlikle reddetti. Cem Sultan’ın tek arzusu Mısır’da bıraktığı annesi ve çocuklarına kavuşmaktı. Ancak Papa’nın başka plânları vardı.
Roma’da 5 yıl 11 kaldı. Başta Macaristan Kralı olmak üzere Memlûk Sultanı ve diğerlerinin Cem Sultan ile ilgili talepleri Papa’yı çok zor durumda bıraktı. Bu sırada hem Cem Sultan’a hem de Papa’ya suikast teşebbüsleri olmaktaydı. Fransa Kralı VIII. Charles, altı ay süreliğine Cem Sultanı istedi ve bunun için Papaya 20 bin altın verdi.
Papa, Cem Sultanı teslim etmek mecburiyetinde kaldı. Ancak, Napoli’ye doğru giderken, ancak fenalaştı. Zamanın kaynakları Papa tarafından zehirlendiği konusunda ittifak halindedir.
