25 seneden beri milyonlarca insan tarafından kullanılan statinlerin yeni tanınan, nadir görülen ama ciddi yan etkilerinden birinin de “interstisyel akciğer hastalığı” (İAH) olabileceği bildiriliyor (1).İlk defa 1995’ de 76 yaşında bir kadında bildirilen bu tablo 2007’ ye kadar 162 hastada tanımlandı.
FDA-AER sistem veri tabanına göre interstisyel akciğer hastalığı (İAH) lovastatin (14), simvastatin (63), pravastatin (23), atorvastatin (47), fluvastatin (5), rosuvastatin (1) ve serivastatin (9) ile ilişkili bulundu.
İnterstisyel akciğer hastalığı, belirtilerinin ortaya çıkması statin alındıktan 0.25 aydan 120 aya kadar değişebiliyor.
Buna göre İAH riski atorvastatin için 1 milyonda 0.07, simvastatin için 18’ dir.
Bu hastaların yüzde 72’ si erkek olup ortalama yaşları da 71’ dir.
İAH, diffüz parankimal akciğer hastalığı adıyla da bilinir ve ortak patolojik bulguları olan bir grup hastalığı kapsar.
Akciğerlerde hava keseciklerinde hücre birikimi vardır, bağ dokusu normal yapı bozulur ve akciğerler sertleşir, esneklikleri azalır.
Elektron mikroskobunda, tip II pnömositlerin, histiositlerin ve endotel hücrelerinin sitoplazmlarında intralizozomal lameller inklüzyonlardan oluşan diffüz birikimler görülebilir (2).
İlaçlara bağlı İAH
150’ den fazla ilacın akciğerler üzerine çeşitli olumsuz etkileri vardır.
İlaçlara bağlı İAH tipik olarak akut (günler-haftalar içinde) veya subakut (aylar) başlar.
Tipik belirtileri eforda ortaya çıkan nefes darlığı ve kuru öksürüktür.
Sadece kuru öksürük ve ateş şikayetleri olan hastaların (röntgende buzlu cam görünümü) prognozu efor dispnesi olanlara (retiküler görünüm) göre çok daha iyidir.
Hastalık belirtileri ve akciğerlerdeki hasar ilacın kesilmesiyle azalır, ilaç verildiğinde tekrarlar.
Akciğer grafisi ve yüksek çözünürlüklü BT’ de (HRBT) tipik bulgular retiküler veya buzlu cam görünümü ve yoğunlaşmalardır.
İlaçlara bağlı İAH, diğer sebeplerin elenmesiyle teşhis edilir.
Mekanizması bilinmiyor
Diğer ilaçlara bağlı İAH gibi statinlere bağlı İAH’ nın mekanizması tam olarak bilinmiyor.
Fosfolipazların inhibisyonuna bağlı toksik etkiler, mitokondri fonksiyonlarının bozulması ve serbest oksijen radikalleri suçlanmıştır.
İlacın milyonlarca insan tarafından kullanılmasına karşılık bu etkinin çok seyrek olması genetik yatkınlık ihtimalini düşündürüyor.
Farelerden destek var
COPDGene Araştırması’ nda sigara içenler kohortunda İAH olanların yüzde 38’ i, İAH olmayanların yüzde 27’ si statin alıyordu ve buna göre statin alanlarda İAH riski yüzde 60 daha fazla bulundu (3).
Farelerde yapılan çalışmada, pravastatinin bleomisinle oluşturulan fibrozisi artırdığı tespit edildi.
Statinlerin, makrofajların mitokondrilerinde reaktif oksijen türlerini fazlalaştırarak NLRP3-inflamazom aktivasyonunu artırdıkları ileri sürülüyor (3).
Bu arada, 1 milyon 400 bin kişiden oluşan bir kohortun takibinde, 6 bin 665 kişide muhtemel İAH tespit edildi ama bunların statinlerle ilişkisi belirlenemedi (4).
Tedavi nasıl?
Statinlerin kesilmesiyle belirtiler de teşhisin erken konduğu hastalarda azalır ve hatta tamamen düzelebilir ama immün-süpresif tedavi yapılması icap eden hastalar da olabilir.
Bazı hastalarda statin kesilmesine ve kortizon tedavisine rağmen hastalık ilerler ve solunum yetersizliği tablosunda ölüme yol açar.
Geçmeyen öksürükte de statinleri hatırlayın
Sebebi bilinmeyen ve 8 haftayı geçmesine rağmen semptomatik tedaviyle düzelmeyen kronik öksürük şikâyeti olan hastalarda da statinlerin rolü olabilir (5, 6).
Statinin kesilmesiyle öksürük de kısa zamanda düzelir ve tekrar verildiğinde öksürük nöbetleri ortaya çıkar.
İlk defa 2008’ de bildirilen bu ilişkinin sebebi tam olarak bilinmiyor ama statinlerin “bronş hiperreaktivitesine” yol açması üzerinde duruluyor.
İlaçlara bağlı öksürük de ilk akla gelmesi gereken ilaçlar ACE-inhibitörleridir ama öksürüğü açıklayacak bir sebep bulunamayan ve anti-enflamatuar+ antialerjik tedaviye cevap alınamayan hastalarda “statinler” de hatırlanmalıdır.
Gelelim neticeye
BİR: Statinlerin bu yan etkilerini lütfen “Ay, çok nadir” diyerek küçümsemeyin; bunun sebebi pek âlâ bu ilişkinin farkında olmamamız olabilir.
Bizde hastalar yakından takip edilmediği, şikâyetleri ciddiye alınmadığı, kaydedilmediği ve bir merkezde toplanmadığı için bu tür yan etkileri yakalamak mümkün olmaz.
Ağır abilerimiz ise ellerinde hiçbir veri olmadığı hâlde öyle bir “Hayır, biz böyle bir yan etki görmedik, görmüyoruz” diye kestirip atarlar ki adamın nutku tutulur.
İKİ: Son senelerde interstisyel akciğer hastalıklarının da ama özellikle benim İstanbul Bronşiti adıyla tarif ettiğim kronik öksürük tablolarının görülme oranları “çok” arttı ve bunların neredeyse tamamında sebebi bilmiyoruz.
Her iki klinik tabloda “statinlerin rolü olabileceğini” ben de yeni öğrendim.
Tüm hastalarımın kullandıkları ilaçları tek tek kaydettiğim için şimdi geriye dönük bir araştırma yapmak istiyorum, zira “statin-İAH” ve “statin-kuru öksürük” ilişkisini ciddi buluyorum.
ÜÇ: Aslında bizde ilaç yan etkilerini bildirme sistemi var fakat biz hekimlerin böyle bir alışkanlıkları yok ne yazık ki.
Merak etmeyin, bugüne kadar binlerce hasta ve yüzlerce yan etki bildirimi almış biri olarak ben de onlardan biriyim.
Hatta hastalar bile karşılaştıkları yan etkileri bir merkeze bildirebilmeliler.
Statin-İAH ve statin-kuru öksürük ilişkisi yazımın ilaç bildirme sisteminin canlanmasına vesile olması bile çok faydalı olacaktır.
KAYNAKLAR
1. http://publications.chestnet.org/data/Journals/CHEST/22076/zcb01008000824.pdf
2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23043128
3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22246178
4. http://thorax.bmj.com/content/68/4/361.abstract
5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18223537
6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=statins+chronic+cough
